Úvod

Organické acidurie jsou skupinou metabolických onemocnění, které jsou způsobeny poruchou funkce některého ze specifických enzymů v katabolismu větvených aminokyselin (leucinu, valinu a isoleucinu). V širším slova smyslu jsou tedy řazeny mezi aminoacidopatie (jako fenylketonurie, tyrosinémie, homocystinurie), ale pro dominující nález hromadění toxických organických kyselin v organismu jsou klasifikovány samostatně. Patří sice mezi dietní léčbou částečně ovlivnitelná metabolická onemocnění (z cca 1000 známých metabolických onemocnění je v současné době dietou ovlivnitelných zhruba 70), ale dlouhodobá prognóza nemusí být vždy příznivá. Mezi nejčastější organické acidurie patří leucinóza (choroba javorového sirupu, MSUD) s odhadovanou frekvencí výskytu 1:20 000- 50 000 živě narozených dětí, isovalerová acidurie (s frekvencí 1:50 000), metylmalonová acidurie (s frekvencí 1:50 000) a propionová acidurie (s frekvencí 1:100 000). Separátní skupinu organických acidurií tvoří organické acidurie s dominantním postižením mozku, kam se řadí zejména glutarová acidurie I. typu, způsobená poruchou metabolismus aminokyseliny lysinu a tryptofanu. Rovněž frekvence výskytu tohoto onemocnění je nízká a odhaduje se na 1:100 000. Souhrnně lze tedy odhadnout, že se každým rokem narodí v České republice do 10 pacientů s některou z organických acidurií. Všechna výše zmíněná onemocnění jsou autosomálně recesivně dědičná, rodiče jsou zdraví přenašeči s 25% rizikem postižení každého dalšího dítěte. Většinou se klinicky projevují jako závažné novorozenecké formy s metabolickým rozvratem v prvních dnech života. Známé jsou však i formy s oddáleným nástupem (akutní intermitentní formy a chronické progresivní formy).

Těžká novorozenecká forma

Mezi společné klinické projevy organických acidurií s poruchou katabolismu rozvětvených aminokyselin patří toxické poškození mozku s překyselením organismu a pozitivitou ketolátek s tendencí k nízkým hladinám glukózy v krvi. Po krátkém bezpříznakovém období dojde bez zjevné příčiny (většinou hodiny až dny po porodu) k náhlému zhoršení stavu. Mezi typické příznaky patří odmítání kojení a přisátí se, nápadná spavost, snížení svalového tonu, apnoické pauzy s progresí až do kóma. Mohou se objevit křeče. U pacientů s leucinózou může mít moč a pot nasládlý zápach připomínající javorový sirup, u dětí s isovalerovou acidurií je moč cítit po myšině. Extrémní metabolická acidóza a zvýšená koncentrace amoniaku spolu s poklesem počtu bílých krvinek a krevních destiček v krevním obrazu je součástí nálezu pacientů s metylmalonovou acidurií, propionovou acidurií a isovalerovou acidurií.

Chronické komplikace

U pacientů s glutarovou acidurií I. typu jsou první příznaky onemocnění většinou mírné zahrnující zvětšený obvod hlavičky (makrocefalii), mírně snížený svalový tonus a opoždění vývoje. Průměrně ve věku 9 měsíců přibližně 75% pacientů prodělá náhlou příhodu s poškození mozku obvykle při infekci horních cest dýchacích a/nebo při akutním průjmovitém onemocnění, ale „encefalopatická krize“ se může objevit také v souvislosti s hladověním před chirurgickým výkonem či při rutinním očkování. U pacientů s ostatními organickými aciduriemi se opakované ataky metabolické dekompenzace mohou projevit ve svém důsledku různorodými neurologickými příznaky, a to zejména opožděním psychomotorického vývoje, poškozením funkce mozečku a bazálních ganglií, rozvojem mikrocefalie (atrofie mozku) a rozvojem sekundární epilepsie. Může však být přítomno i zbytnění srdce (kardiomyopatie) či příznaky jaterního a ledvinného onemocnění (ataky Rey-like syndromu a chronická ledvinná nedostatečnost s postižením i tubulárních funkcí).

Možnosti diagnostiky

Všechny tyto poruchy mohou být diagnostikovány za použití speciálních biochemických analýz (plynová chromatografie-hmotností spektrometrie (GS-MS) nebo tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS)) a všechny mohou být detekovány novorozeneckým screeningem s použitím MS/MS. Pro základní diagnózu na úrovni biochemického vyjádření podezření na skupinu poruch z okruhu organických acidurií tedy „stačí“ nabrat moč, srážlivou krev a suchou kapku od všech pacientů (zejména v novorozeneckém věku) s náhlým zhoršením stavu a odeslat tento materiál do laboratoře Ústavu dědičných poruch metabolismu (ÚDMP, VFN, Praha) ke statimovému vyšetření. Stanovení definitivní diagnózy jednotlivých organických acidurií pak probíhá za využití speciálních enzymatických esejí ve fibroblastech (kultivovaných kožních buňkách odebraných při kožní biopsii) a molekulárně genetických analýz.

Léčba

U každého dítěte by při podezření na organickou acidurii měl být omezen příjem bílkovin a zajištěn dostatečný kalorický příjem formou koncentrované glukózy s inzulínem ve snaze zabránit katabolismu. U kriticky nemocných dětí je nutno k detoxifikaci použít eliminační metody (dialýza, hemodiafiltrace). Nutná je celoživotní dieta s omezeným příjmem přirozené bílkoviny (1,0-1,5g/kg/den) s přídavkem směsi esenciálních aminokyselin bez isoleucinu, valinu, methioninu a threoninu (IMTV-AM 1,2,3 firmy SHS international, OS 1,2, Milupa) u pacientů s metylmalonovou acidurií a propionovou acidurií, směsí esenciálních aminokyselin bez lysinu a tryptofanu (LT-AM 1,2, SHS, GA 1,2, Milupa) u pacientů s glutarovou acidurií I. typu, bez isoleucinu, leucinu a valinu (ILV-AM 1,2,3, SHS, MSUD 1,2,3, Milupa) u dětí s leucinózou, či bez leucinu (Leu-AM 2,3, SHS, Leu 1,2, Milupa) u dětí s isovalerovou acidurií. Část dětí s metylmalonovou acidurií příznivě reaguje na podání OH-kobalaminu (derivát vitamínu B12), nutná je suplementace L-Carnitinem u všech dětí s organickými aciduriemi, u pacientů s isovalerovou acidurií i suplementace aminokyseliny L-glycinu. Doporučuje se podávat i metronidazol, který potlačuje růst střevních bakterií produkujících kyselinu propionovou, která je prekurzorem kyseliny metylmalonové.

Prognóza

Očekává se, že pacienti s leucinózou přežívají, mezi obdobím náhlých metabolických rozlad jsou celkově zdraví a někteří navštěvují normální školu. Ale průměrná inteligence je většinou výrazně pod hodnotami zdravých dětí a pacientů s časně léčenou fenylketonurií. Dosažený intelekt je nepřímo úměrný době, kdy po narození zůstávaly hladinu leucinu v plazmě nad 1 mmol/l a závisí na kvalitě dlouhodobé metabolické kompenzace. Z tohoto pohledu zahrnutí leucinózy do novorozeneckých screeningových programů s tandemovou hmotnostní spektrometrií může zlepšit prognózu u této choroby. Asi 15% pacientů s metylmalonovou acidurií je vitamín B12-responzivních a mají mírnou formu poruchy a dobrou dlouhodobou prognózu. Naopak prognóza ostatních pacientů s metylmalonovou a propionovou acidurií není příznivá. Lepší prognózu stran kvality života a dobrého neurologického stavu mají pacienti s isovalerovou acidurií. Zásadní vliv na dobrou prognózu má včasná diagnostika pacientů s glutarovou acidurií I. typu. Dojde-li k encefalopatické krizi, pouze 5% pacientů se zcela zotaví, 75% zůstane handicapovaných, z nich 40% časně umírá. Avšak ani při včasném stanovení diagnózy a zavedení diety 10 - 30% pacientů nemá žádný nebo jen částečný prospěch ze současné léčby.

Rozšířený novorozenecký screeningový program

Podmínkou úspěšné léčby je kromě jiného i včasná diagnostika DMP před rozvojem závažných příznaků. Z tohoto důvodu byl od 1.10.2009 zaveden v ČR rozšířený screening DMP (10 onemocnění) u všech novorozenců ze suché kapky metodou tandemové hmotností spektrometrie. V současné době jsou tedy v ČR novorozeneckým screeningem vyšetřovány fenylketonurie, glutarová acidurie I. typu, leucinóza, izovalerová acidurie, MCADD - porucha beta-oxidace mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, VLCADD - porucha beta-oxidace mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem, LCHADD - porucha beta-oxidace mastných kyselin s dlouhým hydroxylovaným řetězcem, CACT - deficit karnitinacyl-karnitintranslokázy, CPT I - deficit karnitinpalmitoyltransferázy I, CPT II - deficit karnitin-palmitoyltransferázy II. Velkou snahou bude v budoucnu zařadit do screeningu galaktosémii, homocystinurii a tyrosinémii I. typu, to však vyžaduje další analýzy (časová náročnost).